多発性骨髄腫は，形質細胞の悪性腫瘍で，単クローン性免疫グロブリンを産生し，隣接する骨組織に浸潤し，それを破壊する。一般的な臨床像としては，骨痛および/または骨折を引き起こす溶骨性骨病変，腎機能不全，高カルシウム血症，貧血，繰り返す感染症などがある。典型的には，Mタンパク質（ときに尿中にみられ，血清中に認められない場合があるが，まれに全く認められない場合もある）および/または軽鎖タンパク尿，および骨髄中の過剰な形質細胞の証明が診断に必要である。最も頻用される特異的治療法としては，従来の化学療法薬の併用，コルチコステロイド，および新しい薬剤（プロテアソーム阻害薬［例，ボルテゾミブ，カルフィルゾミブ，イキサゾミブ］，免疫調節薬［例，レナリドミド，サリドマイド，ポマリドミド］，またはモノクローナル抗体［例，ダラツムマブ，エロツズマブ］）のいずれかまたは併用などがある。高用量メルファラン投与後の自家末梢血造血幹細胞移植も施行されることがある。
（形質細胞疾患の概要も参照のこと。）
多発性骨髄腫の発生率は10,0000人当たり2～4例である。男女比は1.6：1で，年齢の中央値は65歳である。黒人の有病率は白人の2倍である。病因は不明であるが，染色体異常，遺伝因子，放射線，および化学物質が示唆されている。
多発性骨髄腫の病態生理
悪性形質細胞が産生するMタンパク質（単クローン性の免疫グロブリンタンパク質）は，骨髄腫患者の約55％がIgG型，約20％がIgA型であり，IgG型またはIgA型のいずれかを産生する患者のうち，40％ではベンスジョーンズタンパク尿もみられるが，これは尿中のκ型またはλ型の遊離単クローン性軽鎖である。患者の15～20％では，形質細胞からベンスジョーンズタンパク質のみが分泌される。IgD型骨髄腫は，症例の約1％を占める。まれに，血中と尿中のどちらにもMタンパク質が認められない患者がいるが，現在用いられている血清遊離軽鎖測定法であれば，かつて非分泌型と呼ばれていたこうした患者の多くで単クローン性軽鎖が証明される。
通常は骨盤，脊椎，肋骨，大腿骨，上腕骨，および頭蓋にびまん性の骨粗鬆症または孤立性の溶骨性病変が認められる。これらの病変は，形質細胞腫が拡大して骨組織が置換されるため，または悪性形質細胞から分泌されるサイトカインにより破骨細胞が活性化され，骨芽細胞が抑制されるために発生する。溶骨性病変は，通常多発性である；ときに孤立性の髄内腫瘤がみられることがある。骨量減少が亢進し，高カルシウム血症を来すこともある。骨外性の孤立性形質細胞腫はまれであるが，いずれの組織にも発生することがあり，特に上気道に多くみられる。
多くの患者で，腎不全が診断時にみられたり，疾患経過中に発生したりする。腎不全の原因には多くのものがあり，特に多いのは，遠位尿細管における軽鎖沈着（骨髄腫関連腎疾患）または高カルシウム血症に起因するものである。貧血がみられることも多く，通常は腫瘍細胞による腎疾患または赤血球産生の抑制に起因するが，ときに鉄欠乏症またはビタミンB12欠乏症などの他の無関係な原因による場合もある。
一部の患者では，正常な抗体の欠失やその他の免疫機能障害のために細菌感染に対する感受性が高まる。新たな治療方法（特にプロテアソーム阻害薬のボルテゾミブ，イキサゾミブ，およびカルフィルゾミブ，ならびにダラツムマブおよびエロツズマブなどのモノクローナル抗体の使用）が現れた結果として，ウイルス感染（特に帯状疱疹感染）がますます増えてきている。アミロイドーシスが骨髄腫患者の10％にみられ，最も多いのはλ型Mタンパク質の患者である。
多発性骨髄腫には様々な発現形態がある。
多発性骨髄腫の症状と徴候
持続性の骨痛（特に背部または胸郭），腎不全，および繰り返す細菌感染症が初診時に最もよくみられる病態であるが，多くの患者はルーチンの臨床検査で血中総タンパク質値の上昇，タンパク尿，または原因不明の貧血もしくは腎不全が認められることで同定される。病的骨折（すなわち，軽微な外傷や外傷なしに発生する骨折）がよくみられ，椎体圧壊により脊髄圧迫または対麻痺を来すことがある。一部の患者では貧血症状が優勢であったり，それらが唯一の評価理由となったりする場合がある一方，少数の患者では過粘稠度症候群の臨床像がみられる。末梢神経障害，手根管症候群（特に関連するアミロイド疾患によるもの），異常出血，および高カルシウム血症の症状（例，多飲，脱水）がよくみられる。腎不全を認める患者もいる。リンパ節腫脹および肝脾腫はまれである。
多発性骨髄腫の診断
血小板数を含む血算，末梢血塗抹標本，赤血球沈降速度（赤沈），および生化学検査（血中尿素窒素［BUN］，クレアチニン，カルシウム，尿酸，乳酸脱水素酵素［LDH］）
血清および尿（24時間蓄尿）のタンパク質電気泳動後に免疫固定法；免疫グロブリン定量；血清遊離軽鎖測定
X線（全身骨X線検査）
骨髄検査，従来の細胞遺伝学的検査および蛍光in situハイブリダイゼーション検査（FISH）を含む
多発性骨髄腫は，40歳以上において，特に夜間または安静時における原因不明の持続性の骨痛，その他の典型的な症状，または血液タンパク質もしくは尿タンパクの上昇，高カルシウム血症，腎機能不全，貧血など，原因不明の臨床検査値異常が認められた場合に疑われる。臨床検査による評価としては，ルーチンの血液検査，LDH，血清β2ミクログロブリン，尿および血清の免疫およびタンパク質電気泳動，血清遊離軽鎖測定，X線，骨髄検査などがある（レビューについては[1, 2]を参照）。
ルーチンの血液検査としては，血算，赤沈，生化学検査などがある。貧血は患者の80％にみられ，通常は積み重なって生じる3～12個の赤血球の集塊である連銭形成を伴う正球性正色素性貧血である。白血球数および血小板数は通常正常である。赤沈が通常100mm/hを超え，BUN，血清クレアチニン，LDH，β2ミクログロブリン，および血清尿酸が上昇することがある。アニオンギャップ低下がときにみられる。診断時に患者の約10％で高カルシウム血症がみられる。
血清検体で免疫およびタンパク質電気泳動を実施するとともに，尿中Mタンパク質の量を定量するために，24時間蓄尿から濃縮した尿検体でも実施する。血清の電気泳動により，約80～90％の患者でMタンパク質が同定される。残りの10～20％は通常，遊離単クローン性軽鎖（ベンスジョーンズタンパク質）またはIgD型である。これらのほぼ全てで，尿のタンパク質電気泳動によりMタンパク質が検出される。
免疫固定電気泳動では，Mタンパク質の免疫グロブリンの型（IgG，IgA，またはまれなIgD，IgM，IgE）が同定できるほか，血清免疫電気泳動が偽陰性の場合に，軽鎖タンパク質が検出できることが多い；免疫固定電気泳動は，血清検査で陰性であっても，多発性骨髄腫が強く疑われる場合に実施する。
κ/λ比を求める血清遊離軽鎖測定は，診断確定に役立ち，治療の有効性のモニタリングおよび予後データの収集にも使用可能である。
診断が確定またはその可能性が極めて高い場合はβ2ミクログロブリンの血清中濃度を測定し，血清アルブミンとともに，国際病期分類基準（多発性骨髄腫の国際病期分類基準改訂版の表を参照）の一部として，患者の病期判定に使用する。β2ミクログロブリンは，全ての細胞の膜上にみられる小さなタンパク質である。その濃度は，腫瘍量および腎機能障害の重症度と直接相関する。
X線検査には，全身骨X線検査（頭蓋，長管骨，脊椎，骨盤，および肋骨の単純X線）が含まれる。打ち抜き像を示す溶骨性骨病変またはびまん性の骨粗鬆症が80％の症例でみられる。骨シンチグラフィーは，通常は役に立たない。MRIでは，より詳細な情報が得られ，特定部位の疼痛または神経症状がみられる場合に実施する。PET-CTは，予後に関する情報が得られる場合があり，孤立性形質細胞腫と多発性骨髄腫の鑑別に役立つことがある。
Image courtesy of Michael J. Joyce, MD, and Hakan Ilaslan, MD.
骨髄穿刺と骨髄生検を施行し，シート状またはクラスター状の形質細胞を明らかにする；この種の細胞が10％を超えれば，骨髄腫と診断される。ただし，骨髄病変は斑点状であるため，骨髄腫の患者によっては，検体の形質細胞が10％を下回ることがある。それでも，骨髄中の形質細胞数が正常になることはまれである。形質細胞の形態は，合成される免疫グロブリンの型と相関しない。骨髄での染色体検査（例，蛍光in situハイブリダイゼーション［FISH］や免疫組織化学法などの細胞遺伝学的な検査方法を用いる）により，形質細胞に特定の核型異常が明らかになることがあり，これが生存期間の差に関連している。
診断ならびに他の悪性疾患（例，転移性の癌腫，リンパ腫，白血病）および意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症との鑑別では，典型的に以下のような多くの基準が必要である：
クローン性骨髄形質細胞または形質細胞腫
血漿中および/または尿中のMタンパク質
臓器障害（高カルシウム血症，腎機能不全，貧血，または骨病変）
血清Mタンパク質を認める患者では，24時間当たり200mgを超えるベンスジョーンズタンパク尿または血清遊離軽鎖値の異常，溶骨性病変（転移性の悪性腫瘍または肉芽腫性疾患の所見がない），および骨髄中のシート状またはクラスター状の形質細胞により，骨髄腫が示唆される。
診断に関する参考文献
1.Rajkumar SV, Kumar S: Multiple myeloma: Diagnosis and treatment.Mayo Clinic Proc 91(1):101-119, 2016.doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007
2.Rajkumar SV: Myeloma today: Disease definitions and treatment advances.Am J Hematol 91(1):90-100, 2016.doi: 10.1002/ajh.24392
多発性骨髄腫の予後
本疾患は進行性で治癒が得られないが，最近の治療法の進展により，生存期間の中央値は5年を超えるまでに改善されている。診断時における予後不良の徴候は，血清アルブミンの低値，β2ミクログロブリンの高値，LDHの高値，および腫瘍細胞における特定の細胞遺伝学的異常である。初診時に腎不全がみられた患者も，治療による腎機能の改善（典型的に現在の治療選択肢によりもたらされる）が得られない限り，予後不良である。
多発性骨髄腫では，最終的に死に至るため，担当の医師のほか，適切な家族および友人が参加する終末期ケアに関する話合いが有益となる可能性が高い。話合いのポイントとして，事前指示書，栄養チューブの使用，および疼痛緩和を含めるとよい。
多発性骨髄腫の治療
症状のある患者に対する化学療法
サリドマイド，レナリドミド，またはポマリドミド，および/またはボルテゾミブ，カルフィルゾミブ，またはイキサゾミブに加えて，コルチコステロイドおよび/または従来の化学療法
エロツズマブやダラツムマブなどのモノクローナル抗体
コルチコステロイド，サリドマイド，および/またはレナリドミド，ならびにプロテアソーム阻害薬（特に経口イキサゾミブ）による維持療法
場合により，自家造血幹細胞移植
場合により，全身療法に反応しない症候性の特定領域に対する放射線療法
合併症（貧血，高カルシウム血症，腎機能不全，感染症，および骨病変 ー 特に高い骨折リスクを伴うもの）の治療
骨髄腫の治療法は過去20年で改善しており，長期生存が妥当な治療目標となっている(1–4)。治療としては，症状のある患者または骨髄腫関連臓器機能障害（貧血，腎機能障害，高カルシウム血症，または骨疾患）を認める患者での悪性細胞に対する直接的な治療が含まれる。
初診時に臓器機能障害を呈する患者に対して骨髄腫の迅速な治療を必要とする危険因子として，骨髄中の形質細胞が60％を超える，MRI画像で病変が複数認められる，血清遊離軽鎖値が100mg/Lを超えることなどがある。そのため，これらの患者は現在では活動性骨髄腫とみなされおり，こうした患者の早期治療を検討したランダム化臨床試験では，ほぼ全てで全生存期間の改善が示されていないものの，迅速な治療が必要である。前述の危険因子がなく，末端臓器の機能障害もない患者では，迅速な治療が有益となる可能性は低いため，通常は症状または合併症が現れるまで治療を保留する。
悪性細胞の治療
過去には，経口メルファランおよびプレドニゾンによる従来の化学療法から成る多発性骨髄腫の初期治療で，4～6週間のサイクルが8～12サイクル実施され，毎月1回の奏効評価が行われていた。しかしながら，プロテアソーム阻害薬のボルテゾミブ（またはカルフィルゾミブ）または免疫調節薬のレナリドミドもしくはサリドマイドのいずれかを追加することで，良好な治療精液が達成されている。シクロホスファミド，ベンダムスチン，ドキソルビシンとそのアナログのペグリポソーム化ドキソルビシンなど，その他の化学療法薬も免疫調節薬（サリドマイドまたはレナリドミド）またはボルテゾミブと併用した場合により効果的となる。ボルテゾミブとレナリドミドの両方をコルチコステロイドとともに初期治療に使用すると，生存期間が改善することが複数の研究で示唆されている。さらに，初期治療の一部としてモノクローナル抗体のダラツムマブをボルテゾミブおよびデキサメタゾンに追加すると，治療成績が改善するようである。
治療に対する反応（がん治療に対する反応の定義の表を参照）は，血清中および尿中のMタンパク質減少，関与する血清遊離軽鎖濃度の低下，赤血球数の増加，腎不全を呈する患者における腎機能の改善，ならびにカルシウム高値を呈する患者におけるカルシウム値の正常化により判定される。骨痛および疲労を軽減させるべきである。
自家末梢血幹細胞移植は，心臓，肝臓，肺，および腎臓の機能が十分にあり，特に初回化学療法を数サイクル実施後に安定または奏効が得られた患者に対して考慮することができる。しかしながら，新しい治療選択肢は非常に効果的であるため，移植が必要になる頻度が減るか，全く必要にならない場合もあることが複数の研究で示唆されている。
骨髄非破壊的化学療法（例，低用量のシクロホスファミドおよびフルダラビン）または低線量の放射線療法後の同種造血幹細胞移植では，一部の患者において5～10年の骨髄腫フリー生存期間が得られている。ただし，同種造血幹細胞移植では，骨髄破壊的または骨髄非破壊的化学療法のいずれを用いても，移植片対宿主病に起因する合併症および死亡の割合が高いため，依然として探索的治療である。
再発または難治性骨髄腫の治療
再発または難治性骨髄腫では，プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブ，イキサゾミブ，またはカルフィルゾミブ）が免疫調節薬（サリドマイド，レナリドミド，またはポマリドミド）および化学療法またはコルチコステロイドとの併用で使用されることがある。これらの薬剤は，通常，患者に未投与の他の効果的な薬剤と併用されるが，長期の寛解が得られた患者では，初期寛解につながった同一レジメンによる再治療で寛解が得られる可能性がある。多剤併用療法を受けて反応が認められなかった患者では，同一クラス（例，プロテアソーム阻害薬，免疫調節薬，化学療法薬）の他の薬剤へ変更することで反応が得られることがある。
再発または難治性骨髄腫には，新しいモノクローナル抗体も高度に効果的となる可能性があり，具体的にはダラツムマブとエロツズマブがある。どちらの抗体も，レナリドミドまたはポマリドミドおよびデキサメタゾンと併用した場合により効果的である。ダラツムマブも，ボルテゾミブおよびデキサメタゾンと併用した場合に良好な成績を示している。
維持療法
インターフェロンαなどの非化学療法薬を用いた維持療法が検討されているが，寛解期間は延長するものの，生存期間は延長せず，重大な有害作用を伴う。コルチコステロイドをベースとしたレジメンで効果が得られた後では，コルチコステロイド単独が維持療法として効果的である。サリドマイドも維持療法として効果的となる可能性があり，複数の研究により，レナリドミド単独またはレナリドミドとコルチコステロイド併用も効果的な維持療法であることが示されている。ただし，長期にわたりレナリドミド治療を受けている患者では，特に自家造血幹細胞移植後の場合，二次悪性腫瘍に関する懸念が一部にあり，二次がんを発症するリスクを生存期間延長と比較検討しなければならない。さらに，経口プロテアソーム阻害薬のイキサゾミブも維持療法の状況で単剤として有効である。この状況でイキサゾミブをレナリドミドと併用した方がより効果的となるかどうかは不明である。
合併症の治療
悪性細胞に対する直接的な治療に加えて，以下の合併症に対する治療も実施しなければならない：
貧血
高カルシウム血症
高尿酸血症
感染症
腎機能不全
骨病変
貧血では，化学療法により十分に軽減されない患者に対して遺伝子組換えエリスロポエチン（40,000単位を週1回皮下投与）を用いることで治療可能である。貧血により心血管系症状または重大な全身症状がみられる場合は，濃厚赤血球を輸血する。過粘稠を来した場合は，血漿交換の適応となる。鉄欠乏症を来して，鉄の静脈内投与が必要となる患者が多い。貧血の患者では，ビタミンB12値に加えて，貯蔵鉄量をモニタリングするために，血清鉄，トランスフェリン，およびフェリチンの濃度を定期的に測定すべきである。
高カルシウム血症は，積極的な塩排泄，補液後のビスホスホネート（ゾレドロン酸が望ましい）の静注に加え，ときにカルシトニンまたはプレドニゾンにより治療する。カルシウムを含む食事，カルシウムサプリメント，およびビタミンDは避けるべきである。
高尿酸血症は，腫瘍量が多く，基礎に代謝障害がある一部の患者で発生することがある。ただし，ほとんどの患者でアロプリノールは必要ない。アロプリノールまたはラスブリカーゼは，尿酸の血清中濃度が高いか腫瘍量が多い患者において，治療に伴う腫瘍崩壊症候群のリスクが高い場合に適応となる。
感染は，化学療法誘発性好中球減少症の場合に発生する可能性が高い。さらに，新規の抗骨髄腫薬（特にプロテアソーム阻害薬のボルテゾミブ，カルフィルゾミブ，またはイキサゾミブおよびモノクローナル抗体のダラツムマブまたはエロツズマブ）による治療を受けている患者では，帯状疱疹ウイルスの感染が高頻度で認められている。細菌感染が確認された場合は，抗菌薬で治療すべきである；ただし，ルーチンでの抗菌薬の予防投与は推奨されない。
プロテアソーム阻害薬（ボルテゾミブ，カルフィルゾミブ，イキサゾミブ）またはモノクローナル抗体（ダラツムマブ，エロツズマブ）を投与している患者では，抗ウイルス薬（例，アシクロビル，バルガンシクロビル，ファムシクロビル）の予防投与が適応となる。
静注用免疫グロブリン製剤の予防投与により，感染リスクが低下する可能性があるが，一般には感染症を繰り返す頻度が高い患者のみに用いる。感染予防として，肺炎球菌ワクチンおよびインフルエンザワクチンの接種が適応となる。ただし，このような易感染性患者における生ワクチンの使用は推奨されない。ただし，新規の遺伝子組換え帯状疱疹ワクチンは，初期の弱毒生帯状疱疹ワクチンと異なり，帯状疱疹の予防を目的に使用できる場合がある。
腎障害は，しばしば十分な補液で改善する可能性がある。重度のベンスジョーンズタンパク尿（10～30g/日以上）が持続している患者でも，2000mL/日を超える尿量を維持していれば，腎機能に異常がみられないことがある。ベンスジョーンズタンパク尿の患者では，高浸透の静注造影剤と合わせて，脱水を起こすと，急性の乏尿性腎不全が促進される恐れがある。一部の症例では，血漿交換が効果的な場合がある。
骨病変では，多くの支持療法が必要である。歩行運動を継続的に実施し，カルシウムとビタミンDを補給することが骨密度を保つのに役立つ。診断時および定期的にビタミンD濃度を測定し，それによりビタミンDの用量を調節する。鎮痛薬と緩和的な放射線療法（18～24Gy）により骨痛を軽減できる可能性がある。ただし，放射線療法は，重大な毒性を伴うことがあるほか，骨髄機能を抑制するため，細胞傷害性用量の全身化学療法を受ける患者の能力が損なわれる場合がある。
ほとんどの患者，特に溶骨性骨病変と全身性の骨粗鬆症または骨減少症が認められる患者には，静注ビスホスホネート（パミドロン酸またはゾレドロン酸のいずれか）を月1回投与すべきである。ビスホスホネートは骨合併症を減少させ，骨痛を軽減するほか，抗腫瘍効果を示すこともある。骨髄腫に起因するが，高カルシウム血症とは無関係の腎不全が回復する可能性がある患者，ならびにビスホスホネートの投与後に輸注反応（infusion reaction）が持続している患者では，月1回のデノスマブ（皮下）投与が選択肢の1つとなるが，この薬剤はビスホスホネートと異なり，腎臓から排泄されず，輸注反応を引き起こさない。ビスホスホネートとデノスマブは，どちらも顎骨壊死を引き起こす可能性が低い。この合併症のリスクを最小限に抑えるには，歯科衛生を良好に保つことと抜歯やインプラントを控えることが重要である。
治療に関する参考文献
1.Berenson J, Spektor T, Wang J: Advances in the Management of Multiple Myeloma.Journal of Community and Supportive Oncology 14(5):232–235, 2016.
2.Goldschmidt H, Ashcroft J, Szabo Z, Garderet L: Navigating the treatment landscape in multiple myeloma: which combinations to use and when?Ann Hematol 98: 1–18, 2019.doi: 10.1007/s00277-018-3546-8
3.Rajkumar SV, Kumar S: Multiple myeloma: Diagnosis and treatment.Mayo Clinic Proc 91(1):101-119, 2016.doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007.
4.Rajkumar SV: Myeloma today: Disease definitions and treatment advances.Am J Hematol 91(1):90-100, 2016.doi: 10.1002/ajh.24392.
多発性骨髄腫の要点
悪性形質細胞が単クローン性免疫グロブリンを産生し，骨組織に浸潤し，それを破壊する。
形質細胞腫の増大とサイトカインの分泌により，多数の不連続な溶骨性病変（通常は，骨盤，脊椎，肋骨，および頭蓋骨）とびまん性の骨粗鬆症が引き起こされ，疼痛，骨折，および高カルシウム血症がよくみられる。
貧血および腎不全がよくみられる。
アミロイドーシスは，約10％の患者に発生し，典型的には過剰なλ型軽鎖を産生する患者にみられる。
血清および尿のタンパク質電気泳動に続いて，免疫固定法，免疫グロブリン定量，および血清遊離軽鎖の測定を行う。
骨髄穿刺および骨髄生検を施行する。
症状のある患者および臓器機能障害がある患者では，薬物療法による治療を行うべきであり，薬物療法にはコルチコステロイド，プロテアソーム阻害薬，免疫調節薬，モノクローナル抗体，および化学療法薬を含めてもよい。
造血幹細胞移植は，病状が安定している患者に対する選択肢であるが，非常に効果的な新規の治療選択肢により，移植が必要になる頻度は少なくなる可能性がある。
