メルクマニュアル18版 日本語版
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リウマチ熱

リウマチ熱は,A群レンサ球菌感染症の合併症として発生する非化膿性急性炎症であり,関節炎,心炎,皮下結節,輪状紅斑,舞踏病などを引き起こす。診断は,病歴,診察,および臨床検査から得た情報に,ジョーンズ診断基準を当てはめることに基づく。治療には,アスピリンまたはその他のNSAIDの投与,重症心炎発生中のコルチコステロイド投与,残存するレンサ球菌の根絶と再感染防止のための抗菌薬投与が含まれる。

急性リウマチ熱(ARF)の最初のエピソードは,5歳から15歳の間が最も多く,3歳前および21歳以降は珍しい。したがって,3歳未満の咽頭炎患児には,リウマチ熱一次予防のためにA群レンサ球菌(GAS)感染の検査を実施する必要はない。米国における発生率は1/100,000未満である。発病率(A群レンサ球菌咽頭炎の無治療患者のうちARFを発病した患者の割合)は,0.4〜3.0%とばらつきがある。レンサ球菌M蛋白の血清型が特定のものの場合および宿主の免疫反応が強い場合に,高い発病率がみられる。ARFの既往がある患者におけるA群レンサ球菌咽頭炎の発病率は50%近くに達しており,長期にわたる抗レンサ球菌予防が重要であることが分かる。先進国の大半では発生率は減少したが,発展途上国では依然として高率である。しかしながら,より近年になってARFが流行をみせていることは,レンサ球菌のより毒性の強い(リウマチ原性)菌株が米国に再来した可能性を示唆する。慢性リウマチ性心疾患については,診断基準が一般化しておらず剖検もルーチンに行われていないため,その有病率は不明である。

病因と病態生理

GAS感染がARFの先行する病因であるが,宿主および環境の因子が重要である。GASのM蛋白は滑膜,心筋,心臓弁にみられる蛋白とエピトープ(抗体に認識される抗原決定基となる部分)を同じくするが,これは分子擬態が関節炎,心炎,および弁膜損傷に寄与していることを示唆している。宿主の遺伝的危険因子には,D8/17 B細胞抗原と特定の組織適合抗原クラスⅡが含まれる。栄養失調,過密状環境,社会経済的地位の低さが,レンサ球菌感染とその後のリウマチ熱発症の素因となる。

関節,心臓,皮膚,中枢神経系が,最も多く侵される。病理は部位により異なる。

関節: 関節病変は,滑膜の生検においては非特異的炎症像として現れ,ときにアショフ体に似た小病巣(白血球,心筋細胞,および間質コラーゲンの肉芽腫性集積)を伴う。

心臓: 心臓病変は心炎として現れるが,これは心筋,心内膜,心膜に及ぶ可能性があり,ときに何年も後になって慢性のリウマチ性心疾患(例,主として弁狭窄症であるが,逆流,不整脈,心室機能障害を含むことがある)を起こすこともある。アショフ体はしばしば心筋や心臓のその他の部位に発現する。非特異的線維性心膜炎は,ときとして心膜液滲出を伴い,心内膜炎の患者のみにみられ,通常は永続的な障害を残すことなく沈静化する。潜在的危険性をはらむ特徴的な弁の変化が生じる場合がある。急性間質性弁膜炎が弁の浮腫をもたらすことがある。無治療のまま放置すると,弁の肥厚,癒合,退縮,または弁葉や弁尖のその他の破壊が起こり,狭窄や閉鎖不全を来す。同様に,腱索の短縮,肥厚,癒合が生じ,障害された弁で逆流が増強したり,障害のない弁で新たに逆流が発生したりすることがある。弁輪の拡大が逆流の原因になることもある。僧帽弁,大動脈弁,三尖弁,肺動脈弁(発生頻度順)が侵される。逆流と狭窄は僧帽弁および三尖弁でよくみられる変化であり,大動脈弁では一般にまず逆流が起こり,狭窄が起こるのはかなり後になってからである。

皮膚: 皮下結節は,RAのものと鑑別できないが,生検ではアショフ体に類似した特徴を示す。輪状紅斑は,例えば全身性発症の若年性関節リウマチ(JRA)の発疹,ヘノッホ-シェーンライン紫斑病,慢性遊走性紅斑,多形紅斑など,肉眼的な外観が類似する他の皮膚病変とは組織学的に異なる。真皮の血管周囲に好中球および単核細胞浸潤が起こる。

中枢神経系: シデナム舞踏病(ARFに併発する舞踏病)は,中枢神経系内では基底核における過灌流および代謝増加として現れる。また抗神経抗体レベルの上昇も証明されている。

症状と徴候

最初のエピソードは,典型的にはレンサ球菌感染後2〜4週間頃に発生する。ARFの5つの主症状(リウマチ熱: 初発のジョーンズ基準改定版*表 1: 表参照)が単独または組み合わせで起こり,臨床的には様々なパターンがみられる。

表 1

初発のジョーンズ基準改定版*

主症状

心炎

舞踏病

輪状紅斑

多関節炎

皮下結節

副症状

関節痛

赤沈またはC反応性蛋白値の上昇

発熱

PR間隔延長(心電図上)

*急性リウマチ熱を診断するには,主症状2つまたは主症状1つと副症状2つ,およびA群レンサ球菌感染の証拠(抗レンサ球菌抗体価[例,抗ストレプトリジン-O,抗DNA分解酵素-B]の高値または上昇,咽頭培養陽性,または迅速抗原検査陽性)が必要となる。

Adapted from Guidelines for the diagnosis of rheumatic fever. Jones criteria, 1992 update. Special Writing Group of the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young of the American Heart Association. JAMA 268(15):2069-2073, 1992.

関節: 移動性多関節炎が最も多い症状であり,患児の約70%に起こり,しばしば発熱を伴う。ときに単関節炎のこともある。関節には極度の疼痛および圧痛が生じ,発赤,熱感,腫脹がみられることもある。通常は足首,膝,肘,手首が侵される。肩関節,股関節,および手足の小関節に発生することもあるが,単独ではまずない。脊椎関節が侵された場合は,他疾患を疑うべきである。

関節痛様症状は関節周囲における非特異的な筋痛あるいは腱痛によるものであり,筋付着部で腱滑膜炎が発生することもある。関節痛と発熱は通常2週間以内に消失し,1カ月以上続くことはまれである。

心臓: 心炎は単独で,または心膜摩擦音や心雑音,心拡大,心不全などを伴って発生する。ARF初発時に,約50%で心炎が発生する。患者は高熱や胸痛の治療を求めて来診することもあれば,心不全により呼吸器,末梢,または腹部症状が現れてから受診することもある。症例の約50%では,心障害(すなわち,弁機能障害)はかなり後になってから発生する。

心雑音は一般的であり,通常早期に著明となる。大動脈弁逆流の柔らかな拡張期流音と僧帽弁狭窄の収縮前期雑音は聴取困難なことがある。心雑音はしばしばいつまでも続く。その後の2〜3週間に病状が増悪しなければ,心炎による新たな徴候が加わることは少ない。ARFの典型例では,心炎が慢性でくすぶり型となることはない。弁の急性損傷による瘢痕が収縮および変化を起こし,急性炎症の持続がなくても心筋で二次性の血行動態障害が発生することがある。

心炎と弁機能障害の組み合わせにより生じる心不全では,ラ音を伴わない呼吸困難,悪心および嘔吐,右上腹部または心窩部痛,短い乾性咳嗽などが発生する。

皮膚: 皮膚および皮下組織の病像はまれであり,まず単独に起こることはなく,通常は既に心炎,関節炎,または舞踏病が発生している患児に現れる。発熱の他,食欲不振や倦怠感など全身症状が顕著になりうるが,特異的ではない。皮下結節は,大関節の伸側に最もよくみられ,通常は関節炎および心炎が併発している。ARF患児のうち約2%に皮下結節がみられる。通常,皮下結節は無痛性かつ一過性で,関節炎や心炎の治療への反応性がみられる。

輪状紅斑は,蛇行状で平坦またはわずかに隆起した瘢痕のない無痛性発疹である。患児の約2%にこの発疹がみられる。ときに1日もたたないうちに消失する。紅斑はしばしばその原因となるレンサ球菌感染に遅れて出現し,他のリウマチ性炎症の発現に伴ってまたは遅れて出現することがある。

中枢神経系: シデナム舞踏病は,患児の約10%に発生する。この症状は他の症状とともに発症することもあるが,他の症状の消失後に生じることも多い。舞踏病の発症は,典型的には潜行性で,不適切な状況で笑ったり泣いたりする行為が先行することがある。舞踏病は,手から始まる速くて不規則な痙動で構成されるが,しばしば全身化し足や顔にまで及ぶこともある。関連する運動症状には,微細運動制御の喪失,筋力低下,筋緊張低下などがある。多くの患児において,強迫性の行動が現れる。

その他: 嗜眠,倦怠感,疲労感がしばしば生じ,心不全が原因の場合がある。その他の症状には腹痛と食欲不振があり,心不全の個所で前述した肝臓の機序によるか,または併発する腸間膜リンパ節炎が原因となる。発熱,白血球数の上昇,および腹部筋性防御があるため,特に他のリウマチ性症状を欠く場合には,急性虫垂炎に類似した状況となる。初発の患児の約4%,および再発の患児の9%に鼻出血が生じる。

ARFエピソードの持続(8カ月以上)が患者の約5%でみられるが,これは介在するレンサ球菌感染にも抗炎症療法の中止にも無関係な炎症の自発性再発(臨床および検査所見)である。再発は通常,初発時の症状に類似する。

診断

ARF初発時の診断は,改定版ジョーンズ基準に基づいて行われ(リウマチ熱: 初発のジョーンズ基準改定版*表 1: 表参照),先行するGAS感染の証拠とともに,主症状2つまたは主症状1つと副症状2つが必要となる。ジョーンズ基準は,再発の確定診断には使用されるべきでない。

最近の咽頭炎の病歴により,先行するレンサ球菌感染が示唆され,咽頭培養陽性,抗ストレプトリジン-O価の上昇,またはGASの迅速抗原検査陽性で確定される。最近の猩紅熱の病歴は示唆に富む。咽頭培養および迅速抗原検査結果は,しばしばARFが発現する頃までに陰性になるが,抗ストレプトリジン-O価やその他の抗体価は,典型的にはピークに入る。先行感染のあった小児のうち,抗ストレプトリジン-O価に有意な高値が認められるのは80%に留まり,そのような場合は,抗DNA分解酵素-B抗体の値を測定するべきである。

感染などの他の原因を除外するために,関節穿刺が必要となる場合がある。関節液は通常,混濁し黄色を呈し,好中球優位の白血球増多がみられるが,培養は陰性である。補体価は通常,その他の炎症性関節炎においては低値を示すのに対し,正常または微減となる。

診断時に,ベースラインの心電図および心エコー検査を実施する。小児の心筋トロポニンI濃度が正常であれば,著明な心筋傷害は除外される。PR延長などの心電図異常は,その他の心炎の証拠と相関するものではない。ARF患児のうち,PR間隔の延長が認められるのはわずか35%に留まる。その他の心電図異常は心膜炎,心室もしくは心房の拡大,または不整脈によるものである。心エコー検査では,多くの患者において心炎の証拠を検出できる。胸部X線はルーチンには行われないが,ARFにおける心炎の一般的徴候である心拡大を検出できる。皮下結節の生検は,特にその他の主な臨床症状が認められない場合,早期診断の助けとなる。リウマチ性心炎は,先天性心疾患および心内膜線維弾性症との鑑別が必要であるが,診断が難しい場合は,心エコー検査か冠動脈造影がその検証のために用いられる。

赤沈と血清C反応性蛋白(CRP)は,感度は高いが特異的ではない。赤沈はしばしば120mm/時を超える。CRPはしばしば2mg/dLを超えるが,この値は赤沈より速く上下するため,急性症状沈静化の後も赤沈が長期にわたり高値となっている患者においては,CRPの正常化によって炎症の消失を確認できる。心炎がない場合,赤沈は通常3カ月以内に正常値に戻る。赤沈を含む急性炎症所見は心炎の合併がなければ5カ月以内に消失する。白血球数は12,000〜20,000/μLにまで達し,コルチコステロイド療法によりさらに増加することもある。

鑑別診断には,JRA(特に全身性発症のJRAおよび全身には及ばないが多関節のJRA),ライム病,反応性関節炎,鎌状赤血球症の関節障害,白血病やその他の悪性病変,全身性エリテマトーデス,塞栓性細菌性心内膜炎,血清病,川崎病,薬物反応,淋菌性関節炎が含まれる。これらは病歴や特異的臨床検査によって鑑別されることが多い。通常全身性JRAは,GASの先行感染を欠くこと,発熱の日内変動,一過性の皮膚の発疹,および遷延する関節の炎症症状により,ARFと鑑別される。

予後

予後は大抵最初の心炎の重症度により決まる。初発時に重症心炎を来す患者では,心臓後遺症が発生することがあり,リウマチ熱の再発が特に起こりやすく,それによって後遺症が悪化することもしばしばある。心雑音は,急性エピソードが重大な心肥大や代償不全を伴わない軽症心炎であった患児の約1/2においては,最終的に消失する。炎症再発のリスクは心炎のない者の低リスクと,重症心炎の病歴のある者の高リスクとの中間であるが,再発が起これば永続的な心障害を招くか,またはこれを悪化させる。心炎のない患者は再発を起こしにくく,ARFが再発した場合の心炎を発症する可能性も低い。シデナム舞踏病は,通常数カ月続き,大抵の患児において完治するが,患児の約1/3は再発を起こす。その他の症状は全て後遺症なしに沈静化する。

治療

主な目標は,炎症の抑制と急性症状の緩和,GAS感染の根絶,そして心疾患再発を防ぐために以後の感染を予防することにある。

患者に関節炎,舞踏病,心不全の症状がある場合は,活動を全般的に制限すべきである。心炎がなければ,初発時の症状が治まった後の身体的制限は必要ない。心炎があっても症状のない患者では,絶対臥床の価値は証明されていない。

アスピリンにより,関節炎や心炎による発熱と疼痛のコントロールが可能となる。アスピリンの投与量は,臨床的効果が得られるか毒性作用が発生するまで漸増される。小児および青少年での開始量は,15mg/kg,経口,1日4回とする。夜間に効果が切れる場合は,翌日は22.5mg/kg,1日4回,その翌日は30mg/kg,1日4回と増量していく。サリチル酸塩の毒性は耳鳴,頭痛,または過呼吸として出現するが,現れるまでには1週間以上かかる。サリチル酸塩濃度は,毒性管理のみを目的に測定される。腸溶剤,緩衝剤,サリチル酸分子複合体には,何の効果もない。他のNSAIDも使用できる。例えば,ナプロキセン7.5〜10mg/kg,経口,1日2回でも,アスピリンと同等の効果がある。治療効果が投与開始後4日たってもみられない(心炎や関節炎が重度の場合にときとして起こる)場合は, NSAIDを中止しコルチコステロイドに切り替えるべきである。

60mg/日を上限とした,プレドニゾン0.25〜1mg/kg,経口,1日2回(または0.125〜0.5mg,経口,1日4回)が推奨される。2日経過後も炎症が抑制されない場合は,コハク酸メチルプレドニゾロンのコルチコステロイドパルス療法(30mg/kg,静脈内,1日1回,最大1g/日,連続3日間)を行ってもよい。経口コルチコステロイドは,赤沈が1週間以上正常域に留まるようになるまで投与され,その後は2日毎に5mgの割合で漸減される。コルチコステロイドの漸減中に炎症が悪化するのを防ぐために,同時にNSAIDの投与が開始され,コルチコステロイドの中止から2週間後まで続けられる。疾患の活動性および治療に対する反応をモニタリングするために臨床検査が用いられる。赤沈やCRPなどの炎症マーカーは,治療反応の最良の指標である。

心臓の炎症の再発(発熱または胸痛によって示される)は自然消失することがあるが,強心薬によってコントロールできない心不全のために,NSAIDかコルチコステロイドの投与が再開されるべきである。遷延する再発性心炎のエピソードのある患者では,免疫抑制薬も有効となることがある。NSAIDおよびコルチコステロイドは,急性発症では有用であるものの,長期的な弁損傷の予防や軽減には役立たない。

ARFが発見される時点でレンサ球菌感染後の炎症はかなり進行しているが,抗生物質が残存する菌体の根絶および再感染の予防に使用される。急性感染の治療のための適切な投与計画については,グラム陽性球菌: レンサ球菌感染症と腸球菌感染症の「レンサ球菌と腸球菌感染症」において考察されている。

抗レンサ球菌予防療法は,再発を防ぐために最初のARFエピソードの後も継続するべきである(リウマチ熱: 推奨されるA群レンサ球菌感染症再発の予防療法表 2: 表参照)。抗生物質の経口投与は注射による投与と同程度の効果があり,また注射は痛みを伴い通院および注射後の反応の観察も必要となることから,通常は経口ルートが推奨される。抗レンサ球菌予防療法の至適な継続期間は不明である。心炎のない患児は,5年間または21歳まで(5年間の予防療法が完了する前に21歳になる場合)予防療法を受けるべきである。米国小児科学会は,心炎はあったが心障害残存の証拠がない小児の場合,10年間の予防療法を受けることを推奨している。心炎があり心障害残存の証拠もある小児の場合は,10年以上の予防療法を受けるべきであり,そのような患者には無期限の予防療法継続を推奨する専門家が多い。予防療法については,舞踏病のある患者では全例生涯継続とし,また幼児(GASの保菌率が高い)と密に接触する患者では全例継続とする,という意見もある。

表 2

推奨されるA群レンサ球菌感染症再発の予防療法

患者のパラメータ

薬物

投与量

標準

ペニシリンGベンザチン

120万単位,筋肉内,3-4週毎*27kg:600,000単位,筋肉内,3-4週毎*

代替

ペニシリンVまたは

250mg,経口,1日2回

 

スルファジアジン

27kg:500mg,経口,1日1回>27kg:1g,経口,1日1回

ペニシリンおよびスルファジアジンにアレルギーあり

エリスロマイシン

250mg,経口,1日2回

*発展途上国においては,4週毎より3週毎の筋注予防法が有効である。

リウマチ性弁疾患が認められるか疑われる患児で,抗生物質の予防投与を継続していない場合は,歯肉出血を引き起こしやすい歯科的または口腔外科的処置の際,また上気道手術ならびに尿路生殖器および下部消化管の手術または器具装着の際には,細菌性心内膜炎に対する短期的予防療法を開始すべきである(心内膜炎: 抗菌薬による心内膜炎予防を必要とする手技を参照 表心内膜炎: 口腔-歯科,気道,または食道に対する手技の際に推奨される心内膜炎予防*を参照 表心内膜炎: 消化管または泌尿生殖器に対する手技の際に推奨される心内膜炎予防を参照 表 5: 表)。

レンサ球菌感染後反応性関節炎

レンサ球菌感染後反応性関節炎は,急性リウマチ熱の基準を満たさない患者においてA群レンサ球菌感染後に発現する関節炎である。

レンサ球菌感染後反応性関節炎は,ARFの減弱した異型を意味することがある。ARFの関節炎と比べ,レンサ球菌感染後反応性関節炎は,典型例では侵される関節の数が少なく移動性のことも少ないが,持続期間が長くアスピリンへの反応性が低い。他のNSAID(例,イブプロフェン,ナプロキセン,トルメチン)により治療可能である。心障害に対する二次予防の実地臨床は極めて多様であるが,1年間の抗レンサ球菌予防を行った後に心エコー検査を繰り返し行うのが妥当である。心エコー検査で心臓病変が発見される場合は,長期の予防療法が適応となる。

最終改訂月 2005年11月

最終更新月 2005年11月

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